CAR-T细胞疗法可分三个步骤攻克实体瘤，分别是：找到肿瘤、进入肿瘤、在肿瘤中努力活下来。

一、找到肿瘤

01   CAR T细胞表达特定趋化因⼦受体

通过基因⼯程使CAR-T细胞表达对肿瘤微环境中，过量产⽣的配体，具有特异性的趋化因⼦受体，以增强CAR T细胞向肿瘤部位的迁移。

配体就像癌细胞发出的“信号弹”，通常在癌细胞附近大量存在，于是科学家们给CAR-T细胞安装一个“导航系统”，可以精准识别到这些配体，这个“导航系统”就是“特异性的趋化因子受体”。

02   CXCR2趋化因⼦受体的应⽤

CXCR2通常由中性粒细胞和骨髓源抑制细胞表达，但很少由T细胞表达。通过使CAR-T细胞表达CXCR2，可以增强其对CXCL1等趋化因⼦的反应能⼒，从⽽提⾼T细胞⼲扰素（IFN）-γ的产⽣。

CXCL1是体内癌细胞发出的一种“信号”，CXCR2就是这种信号的“接收器”，这个“接收器”通常只有中性粒细胞和骨髓源抑制细胞才拥有，但科学家们想办法给CAR-T细胞也装上了这种“接收器”，这样就能确保CAR-T根据CXCL1这个“信号”找到癌细胞，同时T细胞释放的干扰素（IFN）-γ还能召唤更多免疫细胞来攻击癌细胞。

除此之外，还有 CCR2b趋化因⼦受体的应⽤、利⽤肿瘤微环境中的特定趋化因⼦、通过基因表达分析发现新的趋化因⼦受体等多种策略，可以帮助CAR-T细胞找到体内的癌细胞。

二、进入肿瘤

01   CAR-T细胞直接靶向肿瘤相关⾎管

利⽤VEGFR-2靶向的CAR-T细胞来消除肿瘤相关⾎管，提⾼CAR T细胞的肿瘤渗透和激活。

VEGFR-2是肿瘤血管的身份标识，科学家们可以给CAR-T细胞安装一种“特殊装置”，从而识别VEGFR-2，这样CAR-T细胞就能精准攻击肿瘤血管，在攻击的同时，CAR-T细胞还能深入肿瘤内部，释放更多抗癌物质攻击癌细胞。

02   增强T细胞对肿瘤相关内⽪的粘附能⼒

通过提⾼T细胞对肿瘤相关内⽪的粘附能⼒来促进T细胞的跨内⽪迁移，例如使⽤GPI-KISS31来介导T细胞与αvβ3整合素的粘附。

事实上，肿瘤的内皮细胞会构成一道屏障，阻碍免疫细胞进入肿瘤内部。αvβ3整合素是内皮细胞上一种常见蛋白质，也是内皮细胞这道屏障的“门把手”，免疫细胞需要紧紧攥紧这个门把手才能把这扇大门推开，从而进到肿瘤内部，GPI-KISS31起到“粘合剂”的作用，可以帮助免疫细胞紧紧“抓住”αvβ3整合素。

此外，还有破坏肿瘤基质、靶向CAFs、靶向ECM蛋⽩、 靶向其他肿瘤⾎管标记等多种策略方法可以帮助免疫细胞进入到肿瘤内部。

三、在肿瘤中努力活下来

01   免疫检查点抑制

使⽤抗PD-1/PD-L1抗体与CAR- T细胞结合，以增强CAR T细胞的激活、增殖、细胞因⼦产⽣、肿瘤渗透和抗肿瘤反应。

PD-1/PD-L1是癌细胞用来逃避免疫系统攻击的一种“伎俩”。抗PD-1/PD-L1抗体可以帮助CAR- T细胞深入肿瘤内部，识别癌细胞的逃避“伎俩”，从而对抗癌细胞。

02   转化生长因子β（TGF-β）信号抑制

通过TGFβRII显性负性受体或TGF-β陷阱来阻断TGF-β信号，增强CAR -T细胞的抗肿瘤活性。

TGF-β是一种在人体里发挥作用的蛋白质，它在细胞的生长、分化和死亡等过程中起着重要的调控作用。但是，在肿瘤微环境中，TGF-β常常会被癌细胞利用，成为它们逃避免疫系统监视、促进自身生长和转移的工具。

在TGF-β的影响下，CAR -T细胞的抗癌能力可能会受到抑制。

为了阻断CAR -T细胞与TGF-β进行接触，科学家设计了两种策略，一种是给CAR -T细胞装上“防护盾”，这个防护盾就是「TGFβRII显性负性受体」，这个受体可抢先与TGF-β相结合，从而保护CAR -T细胞不被TGF-β结合。另一种则是在CAR-T细胞附近挖个陷阱，从而让TGF-β落入陷阱当中。

当然，CAR-T细胞在肿瘤内要想活下来还有许多途径，比如： 直接分泌免疫检查点抑制剂、基因敲除或敲低免疫检查点分⼦等等。